类风湿关节炎（RA）治疗新药追踪：阿巴西普（恩瑞舒）获患者高评价

研究背景

AMPLE研究的2年结果表明，当联合甲氨蝶呤（MTX）治疗类风湿关节炎（RA）时，阿巴西普与阿达木单抗具有同等疗效[1]。然而，对该研究进行的post-hoc亚组分析发现，阿巴西普对于抗瓜氨酸化蛋白抗体（ACPA）高滴度（最高四分位Q4）的RA患者，疗效具有优势：相比于处于ACPA其他三个分位（Q1-Q3）的患者，无论是临床评价指标（DAS28，ACR20/50/70）还是患者评价结果（HAQ-DI和患者整体评价），阿巴西普均显示出更好的疗效，而阿达木单抗却未发现该相关性[2]。一项美国的注册研究（Corrona registry）结果亦显示出阿巴西普疗效与ACPA阳性之间的相关性，而肿瘤坏死因子-α（TNF-α）抑制剂则与之无关[3-5]。为了进一步确定阿巴西普疗效与基线ACPA状态之间的关系，Alemao等进行了一项系统性文献综述和meta分析，评估ACPA不同状态（阳性/阴性）下，接受阿巴西普或TNF-α抑制剂治疗的有效性。该研究目前正式发表于Clinical and Experimental Rheumatology（影响因子：3.238）上[6]。

研究方法

研究对MEDLINE，EMBASE，LILACS等数据库进行检索，检索时间自1988年1月1日至2018年1月2日。

文献纳入排除标准如下：

研究结果

依据入排标准，最终共纳入18项临床研究进行meta分析，其中4项研究使用阿巴西普治疗，13项研究使用TNF-α抑制剂，1项研究同时包括阿巴西普与TNF-α抑制剂。

1.阿巴西普应答与ACPA阳性显著相关

基本案例分析（base case analysis）中，阿巴西普组基于EULAR标准的合并风险比（RR）为1.13(95%CI 1.00-1.26)（图A）；类似的，情景分析（scenario analysis）中，阿巴西普组对EULAR标准及ACR20的合并RR为1.18 (95%CI 1.03-1.35)（图B），提示阿巴西普的治疗获益与ACPA阳性呈显著正相关。尽管基本案例分析中的四项研究异质性较高（I2=70%），但其中两项随访了24周的研究合并RR为1.13(95%CI 1.03-1.25) （图C），结果与基本案例一致，且无研究异质性（I2=0%）。而另外两项研究的随访时间分别是1.6年与5年，所以推测随访时间的差异可能是导致基本案例分析异质性偏高的原因。

2. TNF-α抑制剂干预应答与ACPA状态之间未见相关性

基本案例分析中，TNF-α抑制剂组基于EULAR标准的合并RR为0.91(95%CI 0.84-0.98)（图A）；再纳入另外7项研究进行的情境分析，囊括了ACR20与DAS28应答，合并RR为0.97 (95%CI 0.86-1.10)（图B），提示其治疗应答与ACPA状态不相关。分别对随访12、24、52周的研究进行亚组分析，发现结果与之类似(图C)，进一步确认了TNF-α抑制剂干预与ACPA无相关性。

研究结论

 此项meta分析显示，对于接受阿巴西普治疗的RA患者，ACPA阳性与ACPA阴性呈现出显著的治疗应答差异：基于EULAR标准评估，与ACPA阴性的患者相比，ACPA阳性患者的应答可能性提升了13%；而TNF-α抑制剂的疗效则可能与ACPA水平无关。这一结果与AMPLE试验的事后分析[2]及Corrona registry 研究一致[3-5]，说明无论是随机对照试验亦或是观察性研究中，阿巴西普的治疗应答获益均与患者ACPA状态相关，以上研究结果将为RA患者在临床上选择不同生物制剂进行治疗时，提供一定依据。

仅供医疗卫生专业人士阅读

参考文献：

[1] Schiff M, Weinblatt ME, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: two-year efficacy and safety findings from AMPLE trial[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2014,73(1):86-94.

[2] Sokolove J, Schiff M, Fleischmann R, et al. Impact of baseline anti-cyclic citrullinated peptide-2 antibody concentration on efficacy outcomes following treatment with subcutaneous abatacept or adalimumab: 2-year results from the AMPLE trial[J]. Annals of the rheumatic diseases, 2016,75(4):709-714.

[3] HarrolD LR, Litman HJ, Connolly SE, et al. Relationship between anti-citrullinated protein antibody status and response to abatacept or anti-tumour necrosis factor therapy in patients with rheumatoid arthritis: A US national observational study[J]. Ann Rheum Dis 2016,75: 505-506.

[4] Harrold LR, Litman HJ, Connolly SE, et al. Impact of anti-cyclic citrullinated peptide and rheumatoid factor status on response to abatacept therapy: Findings from a us observational cohort[J]. Ann Rheum Dis 2016,75: 123-124.

[5] Harrold LR, Litman HJ, Connolly SE, et al. Effect of anticitrullinated protein antibody status on response to abatacept or antitumor necrosis factor-α therapy in patients with rheumatoid arthritis: a US national observational study[J]. J Rheumatol 2018,45:32-39.

[6] Alemao E, Postema R, Elbez Y, et al. Presence of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies is associated with better treatment response to abatacept but not to TNF inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: a meta-analysis[J]. Clinical and experimental rheumatology, 2019. [Epub ahead of print]. PMID:31770089.