在刚刚落幕的2020年欧洲抗风湿联盟年会(EULAR）中，百时美施贵宝 （NYSE：BMY）宣布了早期 AMPLE研究的开放标签期的结果，这是一项四期探索生物标志物的研究，评估恩瑞舒 ®（阿巴西普）和阿达木单抗对特定抗体血清阳性的早期中重度类风湿关节炎 （Rheumatoid Arthritis,RA）患者疾病进展的影响 [1]。
阿巴西普治疗的早期血清反应阳性RA患者在第48周表现出实质性的临床改善，与阿达木单抗相比，阿巴西普治疗后可以维持其在24周时达到的应答水平。并且，从阿达木单抗转为阿巴西普治疗的血清反应阳性患者，其疗效应答在开放期（至第48周）期间增加。这些结果在2020年EULAR线上大会的海报中被展示出来。
早期AMPLE研究包括早期（病程≤12个月）、未接受过生物制剂治疗且抗瓜氨酸化蛋白抗体 （anti-citrullinated protein antibody,ACPA）和类风湿因子 （RF）阳性的中重度RA患者。这些患者被认为具有高疾病活动度、进展性的且具有不良预后因素的RA患者。结果显示，在进入开放标签期的76名血清阳性RA患者中：
继续使用恩瑞舒 ®的患者，其第24周观察到的疗效应答可维持到第48周。在第48周，非转换组中使用恩瑞舒治疗后的ACR 20/50/70应答率分别为78%、63%和50%；在第24周，阿巴西普组的ACR20/50/70应答率分别为83%、73%和50%，阿达木单抗组的ACR 20/50/70应答率分别为63%、45%和30%。
从阿达木单抗转到恩瑞舒 ®治疗的患者，虽然试验没有显示出优越性或非劣效性，但疗效应答在整个48周的开放标签期增加。从阿达木单抗转到恩瑞舒治疗的患者，在第48周的ACR 20/50/70应答率分别为75%、63%和38%。
总体而言，具有RA预后著名遗传标志物“共享表位”（Shared Epitope,SE）的患者，在第48周时，继续接受阿巴西普治疗的患者的应答率在数值上高于血清阳性患者，这表明SE在预测恩瑞舒 ®应答率方面具有潜在的重要性。对于继续使用恩瑞舒治疗的 SE阳性患者，其ACR 20/50/70 应答率分别为 77%、67%和 53%。
恩瑞舒 ®的整体安全性信息与先前的研究一致，未发现新的安全信号。
HLA-DRB1等位基因编码SE，SE在帮助免疫系统区分自身蛋白质和细菌、病毒等有害入侵者的蛋白质方面起着关键作用。SE已显示与RA密切相关，并被认为与RA的免疫细胞（T细胞）的过度活化有关。SE存在于70-80%的ACPA阳性的RA患者中。
特种外科医院风湿病学家Vivian P. Bykerk说：“我们知道ACPA阳性和/或携带SE基因的RA患者病程可能更为严重，结果会更差。来自早期AMPLE研究的第一阶段和开放标签期结果表明，血清阳性的早期RA患者可以通过接受阿巴西普治疗获得持久的临床应答。此外，研究结果表明这些生物标记物在早期疾病检测中具有重要作用，并可能帮助患者制定个性化护理计划。但这是一个较小的试验，需要进一步研究以确认结果。”
在这项研究取得令人鼓舞的结果后，百时美施贵宝启动了一项临床试验计划，通过新的头对头研究对比恩瑞舒 ®与TNF抑制剂和JAK抑制剂，以进一步探索提高恩瑞舒在血清阳性RA患者中的疗效，以及共享表位可能对疗效产生的额外影响。
“这些数据进一步支持恩瑞舒 ®作为具有关键生物标志物RA患者的一线治疗选择，病程较重的患者可能长期保持高水平的应答”，BMS恩瑞舒 ®发展负责人Brian Gavin博士说道，“通过专注于免疫学的精准治疗，我们将继续推进生物标志物科学，以指导治疗决策，改善疗效并扩大免疫介导的疾病患者的治疗选择。
关于早期AMPLE研究
早期AMPLE是一项IV期、随机、头对头、单盲研究，为期24周，具有多个探索性终点（自身抗体水平变化，细胞因子变化，免疫细胞亚群百分比变化以及激活状态变化），比较了在甲氨蝶呤（MTX）作为背景治疗情况下，皮下注射恩瑞舒与阿达木单抗在未接受过生物制剂治疗的成人中重度RA患者中的疗效。
在此前瞻性分析中，ACPA和RF阳性的早期（病程≤12个月)、中重度成人RA患者（ACR/EULAR 2010标准），被随机1:1分配至皮下注射恩瑞舒125mg/周或阿达木单抗 40mg/2周（均每周口服稳定剂量的MTX），治疗24周。
在第28周时，接受阿达木单抗治疗的患者在经过6周的洗脱期后（称为转换组），进入到开放标签期进行恩瑞舒 ®治疗；接受恩瑞舒治疗的患者继续使用恩瑞舒 ®（称为非转换组）治疗。患者也根据HLA-DRB1基因型分为SE阳性组和阴性组（阳性:= 1 SE等位基因;阴性：无SE等位基因）。
在第48周时，评估恩瑞舒 ®组和阿达木单抗组达到ACR20/50/70的患者比例。在整个试验过程中以及最后一次给药后8周内对安全性进行了分析共纳入80名患者，治疗24周：40名接受恩瑞舒 ®治疗（9名SE阴性，30名SE阳性，1名SE未知），40名接受阿达木单抗治疗（9名SE阴性，31名SE阳性）。所有40名恩瑞舒 ®治疗的患者和36名阿达木单抗治疗的患者进入开放标签期接受恩瑞舒 ®治疗，并且在开放标签期分别有3名患者（2名患者随访丢失、1名患者原因未知）和1名患者退出治疗。两组患者基线特征相似，平均 RA病程为 5.5 （2.6） 个月。
关于类风湿关节炎
类风湿关节炎（RA）是一种破坏性的免疫介导疾病，其特征在于关节（或滑膜）内膜发炎导致关节损伤，并伴有慢性疼痛、僵硬和肿胀。RA导致活动范围受限，关节功能下降。女性比男性更常见，占诊断为RA的患者的75％。
关于恩瑞舒 ®
2020年1月18日，百时美施贵宝与先声药业宣布，在中国合作开发的自身免疫性疾病领域重磅创新药恩瑞舒 ®（阿巴西普注射液）于日前获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，将为中国类风湿关节炎患者带来新的希望。
阿巴西普是全球风湿免疫领域第一个、也是目前唯一一种T细胞选择性共刺激免疫调节剂。它能与抗原呈递细胞表面的CD80和CD86结合，阻止了后者与T细胞表面CD28的相互作用，从而抑制T细胞激活，减少其下游炎症反应，继而抑制关节损伤 [2]。
参考文献：
[1]EULAR 2020 摘要号：THU 0160
[2]Bonelli M, Scheinecker C. How does abatacept really work in rheumatoid arthritis?[J]. Current opinion in rheumatology, 2018, 30(3): 295-300.
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